دلایل خستگی در ام اس به خوبی شناخته نشده اند. تصور می شود که خستگی از عوامل مختلفی ناشی می شود که بخشی از این امر به علت بیماری ام اس (که به عنوان خستگی اولیه شناخته می شود) و بخشی دیگر به واسطه عوامل دیگری (خستگی ثانویه) است که افراد مبتلا به ام اس را بیش از افراد سالم، تحت تأثیر قرار می دهد. تصور می شود که خستگی اولیه به دلیل انتقال پیام های عصبی مغز و نخاع در مناطق آسیب دیده ناشی از      ام اس است. برای ارسال و رساندن پیام به سایر قسمتهای بدن انرژی بیشتری لازم است و باعث ایجاد خستگی می شود. خستگی ثانویه ناشی از تأثیر زندگی با ام اس است. به عنوان مثال، علائم ام اس مانند افسردگی، درد داشتن و یا اختلال در خواب در اثر گرفتگی عضلانی و یا نیاز به استفاده ی بیشتر از سرویس بهداشتی می تواند خستگی را بدتر کند. خستگی همچنین ممکن است به عنوان یک عارضه جانبی ناشی از مصرف داروهای مختلف رخ دهد و یا در نتیجه کم تحرکی، استرس، رژیم غذایی نامناسب یا یک عفونت باشد. اگر سایر موارد پزشکی را نیز دارید، این امر می تواند باعث خستگی یا بدتر شدن خستگی شود.[  ۳  ]